I en fjern fremtid krævede en ukendt virus mange menneskeliv. Byerne er tomme, og nu vandrer skarer af mutanter rundt i gaderne. I spillet The Last Guy finder du dig selv i en af de inficerede byer og hjælper en ung fyr med at komme ud af det. Foran dig på skærmen vil du se din karakter, der løber i fuld fart gennem byens gader. På vejen vil han have forhindringer i forskellige højder, som han bliver nødt til at bestige. Huller i jorden, som han vil springe over, og andre farer. Husk, at hvis du ikke har tid til at reagere på deres udseende, så vil din helt dø, og du vil miste runden. Glem heller ikke at samle forskellige slags objekter spredt overalt. De giver dig ikke kun point, men giver også din karakter forskellige nyttige bonusser.
