I en lille amerikansk by terroriseres et lokalt sanatorium af den anden verdslige skabning Slenderman og hans tilhængere om natten. Folk dør hver aften i sanatoriet. I spillet Slenderman Must Die: Sanatorium 2021 bliver du nødt til at gå ind i det om natten og ødelægge alle monstre. Værelser og korridorer i bygningen, som du bevæger dig med våben i dine hænder, vises på skærmen foran dig. Se dig omhyggeligt rundt. Så snart du bemærker en af monstrene, så prøv at holde afstand og åben ild for at dræbe. Skyd nøjagtigt i hovedet eller vitale organer for hurtigt at dræbe fjenden. Prøv også at inspicere alt omkring og se efter objekter eller våben, der hjælper dig med at overleve.