To venner Mordecai og Rigby besluttede at bekæmpe forskellige monstre, der invaderede deres by. I Fist Punch 2 hjælper du dine venner i deres kampe. I begyndelsen af spillet bliver du nødt til at vælge din karakter. Hver af dem har sine egne egenskaber og ejer en bestemt stil i kamp mod hånd. Derefter vil din helt være i et bestemt område. For eksempel vil det være en bypark. Ved hjælp af kontroltasterne får du helten til at bevæge sig fremad. Så snart han møder fjenden, begynder en kamp. Du bliver nødt til at udføre en række angreb på fjenden. Prøv at ramme bestemte steder på kroppen og hovedet. Din opgave er at nulstille modstanderens livsskala og slå ham ud. Ved at gøre dette vil du modtage point og fortsætte kampene. Modstanderen vil også slå dig. Undgå derfor hans slag eller bloker dem. For at gendanne livsskalaen skal du indsamle førstehjælpssæt, som vil være spredt overalt.