Når du først logger ind på Mario Madness, vil du ikke genkende det søde Svamperige, hvor alle Marios eventyr finder sted. Alt omkring har ændret sig meget og ikke til det bedre, selv Mario vil du ikke umiddelbart genkende i en forbitret mand, der holder en form for kraftfuldt våben med begge hænder. Det hele er skyld i zombievirussen, som har nået rigets grænser og ramt de fleste af dets indbyggere. Mario ønsker ikke at blive en sjælløs zombie, så han besluttede at kæmpe. Fra alle sider vil inficerede svampe bevæge sig mod det. De kunne aldrig lide blikkenslageren før, og nu vil de rigtig gerne spise ham. Hjælp Mario med at bekæmpe alle angreb og overleve i Mario Madness.