Under påvirkning af en ukendt virus gik de fleste af indbyggerne i en af de større byer amok. De er blevet til aggressive psykoser, som nu forgriber sig på normale mennesker. Karakteren i spillet City of Psychos var selve centrum for dette vanvid. Du bliver nødt til at hjælpe din helt med at overleve og komme ud af byen. Din karakter vil være med et flagermus i hænderne i byens gader. Psykoser vil angribe ham. Behændigt med et bat vil han slå mod dem og ødelægge modstandere. Se dig omhyggeligt omkring. Du bliver nødt til at hjælpe helten med at samle våben, førstehjælpskasser og andre ting, der vil hjælpe ham med at overleve i denne skøre by.